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近日，安徽醫(yī)科大學徐亞運、柳文強為共同第一作者，陳飛虎教授為唯一通訊作者，在《INT J BIOL MACROMOL》（簡稱IJBM)期刊發(fā)表題為“METTL3 increases ferroptosis resistance to facilitate the tumor-like features of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts through enhancing SLC7A11 mRNA stability in an m6A-IGF2BP2-dependent manner”的科研成果。研究聚焦于類風濕關節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA）滑膜成纖維細胞（Synovial Fibroblasts, SFs）的腫瘤樣特性（tumor-like characteristics），探討了N6-甲基腺苷（N6-methyladenosine, m6A）修飾在RA發(fā)病機制中的作用，特別是METTL3通過m6A修飾增強SLC7A11 mRNA穩(wěn)定性，進而影響RA滑膜成纖維細胞的增殖、遷移和侵襲能力的分子機制。

標題：METTL3 increases ferroptosis resistance to facilitate the tumor-like features of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts through enhancing SLC7A11 mRNA stability in an m6A-IGF2BP2-dependent manner（METTL3通過m6A-IGF2BP2依賴性方式增強SLC7A11 mRNA穩(wěn)定性，提高鐵死亡抗性，從而促進類風濕關節(jié)炎滑膜成纖維細胞的腫瘤樣特性）

發(fā)表時間：2025年7月5日

發(fā)表期刊：INT J BIOL MACROMOL

影響因子：IF8.5/Q2

技術平臺：MeRIP-seq、RNA-seq（易基因金牌技術）

DOI:10.1016/j.ijbiomac.2025.145698

 激活的類風濕關節(jié)炎滑膜成纖維細胞（RASFs）表現出腫瘤樣特性，在類風濕關節(jié)炎（RA）的關節(jié)破壞中起著重要作用。m6A作為mRNA上的重要修飾，參與多種生物過程，然而其在RA發(fā)病機制中的具體作用尚未完全明確。本研究旨在探討m6A甲基化對RASFs增殖、遷移和侵襲的作用及其潛在機制。研究結果揭示RA患者滑膜和滑膜成纖維細胞中METTL3表達上調。敲低METTL3可減少RASFs增殖、遷移和侵襲。具體而言，METTL3介導SLC7A11 mRNA的m6A修飾，通過與胰島素樣生長因子2 mRNA結合蛋白2（IGF2BP2）互作以增強其穩(wěn)定性。此外，METTL3敲低加速RASFs中erastin誘導的鐵死亡，并進一步抑制RASFs腫瘤樣特性。通過在膠原誘導性關節(jié)炎（Collagen-Induced Arthritis, CIA）小鼠模型的關節(jié)內注射攜帶shMETTL3的慢病毒實驗顯示出關節(jié)炎嚴重程度減輕和抑制滑膜成纖維細胞侵襲行為?？傊?，本研究結果表明，METTL3介導的m6A修飾在RA滑膜增生和侵襲的發(fā)病機制中起著關鍵作用。靶向METTL3治療干預可能為RA的治療提供一種新方法。

示意圖：METTL3介導的SLC7A11 m6A修飾參與RASFs增殖、遷移和侵襲

 

易小結

本研究通過MeRIP-seq和RNA-seq等組學技術，揭示了METTL3在類風濕關節(jié)炎（RA）滑膜成纖維細胞中的關鍵作用。表觀組學和轉錄組學的整合研究不僅揭示了RA的分子機制，還為未來類似研究提供了新的思路和方法。

易基因提供的表觀基因組技術，如MeRIP-seq，已經在多種疾病研究中得到應用，包括癌癥、心血管疾病和自身免疫性疾病，為深入理解疾病機制和開發(fā)新的治療策略提供了重要支持，在多個領域展現了廣泛的應用前景。易基因提供的表觀基因組學技術，不僅為科研人員提供了全面的解決方案，還推動了表觀遺傳學研究的前沿發(fā)展。

結果圖形

（1）RA患者滑膜和滑膜成纖維細胞中m6A水平及m6A修飾相關蛋白的表達

在RA患者的滑膜組織中，m6A修飾水平顯著高于對照組（圖1A）。與關節(jié)創(chuàng)傷患者相比，RA患者的滑膜中METTL3蛋白水平顯著升高（圖1B-C）。在膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）小鼠模型中，研究人員也觀察到滑膜組織中METTL3蛋白水平的上調（圖1D-E）。

為全面了解METTL3在RA中的作用，研究人員還比較了RA患者滑膜成纖維細胞（RASFs）和正?；こ衫w維細胞（NSFs）中METTL3的表達水平。結果顯示，無論是mRNA水平還是蛋白水平，METTL3在RASFs中的表達均顯著高于NSFs（圖1F-H）。此外，RA患者的滑膜中METTL3蛋白水平與紅細胞沉降率（ESR）和C反應蛋白（CRP）水平呈正相關（圖1I-J）。這些結果表明，METTL3在RA的發(fā)病機制中可能存在關鍵作用。

圖1：RA患者滑膜和SFs中METTL3表達增加。

(A)    采用點雜交實驗檢測RA患者和關節(jié)創(chuàng)傷患者滑膜中m6A的水平。

(B-C) 通過免疫組化分析RA患者和健康對照者FLSs中m6A甲基化相關酶的表達。

(D-E) 通過免疫組化分析CIA小鼠和對照小鼠滑膜中METTL3的表達。

(F-H) 通過(F)RT-qPCR和(G和H)免疫熒光分析RASF和NSF中METTL3的表達。

(I)   分析RA患者滑膜中METTL3與ESR的相關性。

(J)  分析RA患者滑膜中METTL3與CRP的相關性。

 

（2）METTL3敲低抑制RASFs的增殖、遷移和侵襲

通過siRNA技術敲低METTL3后，RASFs的增殖能力顯著降低，如CCK-8和EdU實驗所示（圖2A-C）。此外，METTL3敲低還抑制RASFs的遷移和侵襲能力，通過Transwell實驗和創(chuàng)傷愈合實驗進一步驗證（圖2D-H）。這些結果表明，METTL3在RASFs的腫瘤樣特性中發(fā)揮重要作用。

圖2：METTL3敲低抑制RASFs的增殖、遷移和侵襲。

（A-C）CCK-8和EdU實驗結果，顯示METTL3敲低對RASFs增殖的作用。

（D-F）Transwell實驗結果，顯示METTL3敲低對RASFs遷移和侵襲的作用。

（G-H）傷口愈合實驗結果，顯示METTL3敲低對RASFs遷移能力的作用。

 

結論和啟示

本研究通過m6A-seq和RNA-seq技術，揭示了METTL3通過m6A修飾調控SLC7A11 mRNA穩(wěn)定性，進而影響RASFs的腫瘤樣特性和鐵死亡的分子機制。這些發(fā)現為RA的治療提供了新的靶點，特別是通過靶向METTL3或其下游靶點SLC7A11和IGF2BP2，可能成為治療RA的新策略。此外，本研究還強調了m6A修飾在自身免疫性疾病中的重要作用，為未來類似研究提供了新的思路和方法。

MeRIP-seq在本研究中的重要作用

本研究MeRIP-seq技術不僅幫助確定了SLC7A11 mRNA上的m6A修飾位點，還揭示了METTL3對SLC7A11 mRNA穩(wěn)定性的調控機制。這一發(fā)現為理解RA的發(fā)病機制提供了新的視角，并為開發(fā)新的治療策略提供了潛在的靶點。未來類似的研究可以利用MeRIP-seq技術深入探索m6A修飾在其他疾病中的作用，特別是在自身免疫性疾病和癌癥中。

參考文獻：

Xu Y, Liu W, Zai Z, Qian X, Hu W, Peng X, Chen F. METTL3 increases ferroptosis resistance to facilitate the tumor-like features of rheumatoid arthritis synovial fibroblasts through enhancing SLC7A11 mRNA stability in an m6A-IGF2BP2-dependent manner. Int J Biol Macromol. 2025 Jul 5:145698. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2025.145698.